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May 07, 2023

Évolution clinique et facteurs de risque de développement et de progression de la pneumopathie interstitielle dans le syndrome de Sjögren primaire

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 9189 (2023) Citer cet article

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Cette étude rétrospective monocentrique visait à étudier l'évolution et les facteurs pronostiques des patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle primaire associée au syndrome de Sjögren (pSS-ILD). Nous avons inclus 120 patients pSS qui ont subi au moins deux tomodensitogrammes à haute résolution (HRCT) entre 2013 et 2021. Les symptômes cliniques, les données de laboratoire, les résultats de HRCT et les résultats des tests de la fonction pulmonaire ont été recueillis. Deux radiologues thoraciques ont examiné les résultats du HRCT. Chez les patients atteints de pSS sans ILD au départ (n = 81), aucun développement d'ILD n'a été trouvé lors du suivi (médiane, 2,8 ans). Chez les patients atteints de pSS-ILD (n = 39), l'étendue totale de la maladie, l'étendue de la réticulation grossière et la bronchectasie de traction ont augmenté sur HRCT, tandis que l'étendue de l'opacité en verre dépoli (GGO) a diminué au suivi (médiane, 3,2 ans) ( chaque p < 0,001). Dans le groupe progressif de pSS-ILD (48,7 %), l'étendue de la réticulation grossière et le score de grossièreté de la fibrose ont augmenté au suivi (p < 0,05). Le schéma habituel de pneumonie interstitielle au scanner (OR, 15,237) et la durée du suivi (OR, 1,403) étaient des facteurs de risque indépendants de progression de la maladie chez les patients atteints de pSS-ILD. Dans les pSS-ILD progressives et non progressives, la GGO a diminué, tandis que l'étendue de la fibrose a augmenté même après un traitement avec des glucocorticoïdes et/ou des immunosuppresseurs. En conclusion, une progression s'est produite chez environ la moitié des patients pSS-ILD avec une détérioration progressive lente. Notre étude a identifié un groupe défini de pSS-ILD progressif qui n'a pas répondu au traitement anti-inflammatoire actuel.

Le syndrome de Sjögren primaire (SPs) est une maladie inflammatoire systémique chronique caractérisée par une atteinte des glandes lacrymales et salivaires. Diverses atteintes extraglandulaires, y compris les systèmes pulmonaire, nerveux, rénal, cutané, musculo-squelettique et hématopoïétique ont été signalées1. La maladie pulmonaire interstitielle (PPI) est la manifestation pulmonaire la plus fréquente chez les patients atteints de pSS, et la PID peut être trouvée chez environ 10 à 20 % des patients atteints de pSS. L'âge avancé, le sexe masculin, le tabagisme, la positivité pour les anticorps anti-nucléaires et la durée plus longue de la maladie sont associés au développement de l'ILD associée au pSS (pSS-ILD). La maladie pulmonaire interstitielle peut entraîner une morbidité et une mortalité importantes chez les patients atteints de pSS2,3.

L'apparition et l'évolution de la PID varient chez les patients atteints de pSS. La pneumopathie interstitielle peut apparaître à la fin de l'évolution du pSS, en concomitance avec d'autres manifestations de la maladie, ou précéder l'apparition du pSS4. Dans une série de 21 patients atteints de pSS-ILD, Roca et al. ont montré diverses évolutions de la PID comme suit : amélioration (15,8 %), stabilisation (47,4 %) ou détérioration (36,8 %)5. Chez 49 patients atteints de pSS-ILD qui ont répété des tests de la fonction pulmonaire (PTF) à six mois à partir de la ligne de base, 20,4 % des patients ont montré une progression6. Dans ces études, la capacité vitale forcée (FVC) et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ont été utilisées comme indicateurs de détérioration de la PID. Cependant, les modifications de l'ILD basées sur les résultats de la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) n'ont pas été étudiées.

La sévérité et la progression de la MPI sont des facteurs clés à prendre en compte lors de la prise de décision thérapeutique pour les patients atteints de pSS-ILD7. Les PFT en série sont une méthode simple et non invasive pour surveiller la progression de la maladie chez les patients atteints de PID. Cependant, la variabilité intra-patient d'une visite à l'autre des mesures de la CVF au fil du temps et un certain nombre d'autres facteurs affectant les résultats de la CVF, tels que les comorbidités et le vieillissement, rendent difficile l'évaluation de la progression des PID8,9. Par conséquent, les cliniciens doivent déterminer la progression de la PID sur la base d'évaluations complètes, y compris l'aggravation des symptômes respiratoires, les PFT et les résultats d'imagerie thoracique. La tomodensitométrie à haute résolution est l'outil d'imagerie le plus sensible et l'étalon-or pour le diagnostic des PID. Des études antérieures portant sur les schémas CT ont montré que la pneumonie interstitielle non spécifique (NSIP) était le schéma le plus fréquent dans le pSS-ILD10, et le schéma habituel de pneumonie interstitielle (PUI) était un déterminant de la progression et de la mortalité11. En outre, HRCT peut fournir des informations quantitatives sur l'étendue et la gravité de la maladie, ainsi qu'une analyse des modèles. Pour démontrer les caractéristiques de la progression de la maladie et identifier les facteurs de risque de détérioration chez les patients atteints de pSS-ILD, d'autres études plus importantes avec un suivi clinique et radiographique à long terme sont nécessaires.

Par conséquent, nous avons cherché à : (1) étudier l'évolution clinique et radiographique sur la base des résultats de HRCT chez les patients atteints de pSS-ILD ; et (2) déterminer les facteurs de risque associés au pSS-ILD et à la progression de la maladie chez les patients atteints de pSS.

Cette étude observationnelle rétrospective monocentrique a recruté des patients atteints de pSS qui répondaient aux critères de classification 2016 de l'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) et qui étaient âgés de ≥ 19 ans à l'hôpital universitaire de Séoul Soochunhyang entre mars 2013 et février 202112 Pour l'inclusion, les patients doivent avoir subi au moins deux scanners HRCT au départ et au suivi, avec des intervalles d'au moins six mois. Les patients atteints de SS secondaire ou ceux qui répondaient aux critères d'exclusion selon les critères de classification ACR/EULAR 201612, des données cliniques incomplètes ou des antécédents de malignité ou de radiothérapie ont été exclus.

Cette étude a été menée conformément à la Déclaration d'Helsinki et approuvée par le Comité d'examen institutionnel (IRB) de l'hôpital universitaire de Séoul de Soonchunhyang (numéro IRB : 2020-07-033). L'exigence d'approbation du patient ou de consentement éclairé a été levée par l'IRB de l'hôpital universitaire de Séoul Soochunhyang, en raison de la nature rétrospective de l'étude et parce que l'analyse a utilisé des données cliniques anonymes.

Les données suivantes ont été recueillies pour tous les patients : symptômes respiratoires, durée de la maladie, antécédents tabagiques, auto-anticorps (anticorps anti-nucléaire, anti-SSA/Ro, anti-SSB/La et facteur rhumatoïde), résultat au test de Schirmer (≤ 5 mm/ 5 min sur au moins un côté était anormal), test de débit salivaire non stimulé, score de coloration oculaire, score de mise au point, échographie des glandes salivaires (SGUS) selon le système de notation américain Outcome Measures in Rheumatology (OMERACT)13, Sjögren's Syndrome Disease Damage Index (SSDDI)14, CVF et DLCO (corrigé pour l'hémoglobine). Chez les patients inscrits, un diagnostic de pSS-ILD a été établi sur la base des résultats du HRCT. Les données FVC et DLCO ont été obtenues à partir de la ligne de base (au moment du diagnostic initial de pSS-ILD) jusqu'au suivi le plus récent chez les patients atteints de pSS-ILD. Les données des tests de la fonction pulmonaire étaient manquantes pour les patients atteints de pSS-ILD sévère qui n'étaient pas en mesure d'effectuer le test correctement. Les informations concernant la mortalité et les causes de décès ont été obtenues à partir d'un examen des dossiers médicaux. Des données sur les stratégies de traitement pour pSS-ILD ont également été recueillies. Le traitement du pSS-ILD a été décidé en fonction du jugement clinique basé sur les symptômes respiratoires, la spirométrie et les images, en raison de l'absence de lignes directrices consensuelles pour le pSS-ILD.

La progression de pSS-ILD a été définie lorsque l'une des conditions suivantes était présente au cours de la période de suivi : (1) une baisse relative de la CVF ≥ 10 % par rapport au départ ou de la DLCO ≥ 15 % ; (2) une diminution relative de la CVF de 5 à 9 % et une augmentation de l'étendue de la fibrose sur HRCT ; (3) une baisse relative de la CVF de 5 à 9 % et une aggravation des symptômes respiratoires ; et (4) aggravation des symptômes respiratoires et augmentation de l'étendue de la fibrose sur HRCT15. En conséquence, les patients sans ces résultats ont été désignés comme ayant une pSS-ILD non progressive.

Au total, 120 patients ont subi 249 scanners HRCT (intervalles de suivi moyens, 51,1 ± 45,3 mois) à l'aide de deux types de scanners CT (Discovery CT750 HD ; GE Healthcare, Milwaukee, WI, États-Unis ; et SOMATOM Definition Edge ; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Allemagne). Toutes les images ont été obtenues par voie caudo-crânienne à partir de la base pulmonaire jusqu'au niveau de l'entrée thoracique. L'acquisition des images a été réalisée en décubitus inspiratoire et expiratoire et en décubitus inspiratoire. Aucun des patients n'a reçu d'injections intraveineuses de produit de contraste pour l'étude CT. Les paramètres de balayage étaient de 120 kVp et de 90 à 170 mA. Des tomodensitogrammes en spirale (largeur de faisceau de 10 à 20 mm, pas de faisceau de 1,375 à 1,5) ont été obtenus dans tout le thorax et les données de numérisation ont été reconstruites avec une épaisseur de section de 1,0 mm à des intervalles de 5 mm. Les données CT ont été reconstruites à l'aide d'un algorithme à noyau pointu.

Deux radiologues thoraciques certifiés par le conseil d'administration avec 11 et 30 ans d'expérience ont examiné rétrospectivement les résultats du HRCT par consensus et ont été aveuglés aux résultats cliniques et PFT. Les champs pulmonaires ont été divisés en cinq niveaux : (i) origine des gros vaisseaux ; (ii) carène principale ; (iii) confluence veineuse pulmonaire; (iv) à mi-chemin entre la troisième et la cinquième section ; et (v) immédiatement au-dessus de l'hémidiaphragme droit16. Les caractéristiques suivantes ont été examinées : les opacités en verre dépoli (GGO), les réticulations, le nid d'abeilles et la bronchectasie de traction (BE)17. Les variables de tomodensitométrie haute résolution pour l'analyse ILD comprenaient : l'étendue totale de la maladie ; présence et étendue des caractéristiques individuelles (GGO, réticulation et nid d'abeilles); grossièreté de la fibrose; sévérité de la traction BE ; diagnostic du modèle HRCT (la définition de chaque variable HRCT est indiquée dans les données supplémentaires S1)16,18. Parmi les patients atteints de pSS-ILD, neuf ont subi des scanners HRCT supplémentaires avant le traitement pour pSS-ILD. Deux radiologues ont examiné ces scans pour évaluer les changements après le traitement.

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de SPSS (version 22.0 ; SPSS Inc., Chicago, IL, USA) et GraphPad Prism 8.0.1 Windows. Les variables continues sont exprimées sous forme de moyenne (écart-type) ou de médiane (Q1, Q3) et les variables catégorielles sont présentées sous forme de fréquences et de proportions. Les comparaisons intergroupes ont été effectuées à l'aide du test t de Student ou du test U de Mann-Whitney pour les variables continues, tandis que les données catégorielles ont été comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher. Le test des rangs signés de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les variables continues entre les groupes. Les changements annuels moyens des scores FVC, DLCO et HRCT (étendue totale de la maladie, étendue de GGO, réticulation fine et grossière, score de grossièreté de la fibrose et score de traction BE) ont été calculés pour chaque patient comme (dernier score - premier score) /(nombre d'années entre les scores) et résumé comme le changement médian (IQR) par an19. Des analyses de régression logistique univariées et multivariées ont été effectuées pour identifier les facteurs de risque indépendants de présence et de progression de la PID chez les patients pSS, et les rapports de cotes (OR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés. Dans l'analyse multivariée, les paramètres avec des valeurs P ≤ 0,1 dans l'analyse univariée ont été ajustés. Des tests de diagnostic de multicolinéarité ont été effectués en utilisant le facteur d'inflation de la variance (VIF) avant de déterminer le modèle final. Aucune multicolinéarité n'a été définie comme VIFM < 10. La signification statistique a été fixée à P < 0,05.

Un total de 39 patients atteints de pSS-ILD et 81 patients sans pSS-ILD ont été inclus dans cette étude (Figure supplémentaire. S1). Dans un groupe pSS-ILD, le diagnostic d'ILD sur HRCT était une manifestation plus précoce que le diagnostic clinique de pSS chez 13 (33,3 %) patients (médiane, -1,45 [− 4,2, − 0,63] ans). Chez les autres patients atteints de pSS-ILD, la PID s'est manifestée plus tard après le diagnostic clinique de pSS (médiane 0,13 [0, 0,39] ans).

Les patients sans ILD ont subi le premier HRCT à une médiane de 0,05 (0,01, 0,12) ans après le diagnostic clinique de pSS. De plus, la PID n'a pas été nouvellement observée chez les patients pSS n'ayant pas de PID au départ pendant la période de suivi médiane de 2,8 (1,1, 4,1) ans.

Les patients atteints de pSS-ILD étaient plus âgés, plus susceptibles d'être des fumeurs, avaient des niveaux plus élevés d'anti-Ro52, de lactate déshydrogénase (LDH) et de SSDDI, et une DLCO inférieure au départ. L'implication des glandes exocrines et des organes autres que le poumon n'était pas différente entre les patients pSS avec et sans ILD (tableau 1). Chez les patients pSS avec ILD, la DLCO était significativement plus faible que chez ceux sans ILD (62,8 % contre 82,7 %, p < 0,01).

En analyse de régression logistique univariée, âge (OR, 1,087 [IC 95 % 1,044–1,131]), tabagisme (OR 14,545 [IC 95 % 1,685–125,558]), LDH (OR, 1,018 [IC 95 % 1,008–1,028]), et la DLCO initiale (0,911 [IC à 95 % 0,875–0,949]) étaient des prédicteurs significatifs de pSS-ILD. Une analyse de régression logistique multivariée a montré que la LDH (OR, 1,012 [IC à 95 % 1,000–1,024]) et la DLCO (OR, 0,922 [IC à 95 % (0,886–0,961)] étaient des prédicteurs indépendants de la présence d'une PID chez les patients atteints de pSS Tableau S1).

Chez les patients atteints de pSS-ILD, l'intervalle médian entre la ligne de base et le dernier suivi des scanners HRCT était de 3,2 (1,4, 5,0) ans. Selon les scores HRCT, l'étendue totale de la maladie, l'étendue de la réticulation grossière, le score de grossièreté de la fibrose et les scores BE de traction ont été significativement augmentés, tandis que l'étendue du GGO a été significativement diminuée entre la ligne de base et la dernière période de suivi (chaque p < 0,001, test des rangs signés de Wilcoxon). Les changements annuels médians de l'étendue totale de la maladie, de l'étendue de la GGO, de la réticulation fine et grossière, du score de grossièreté de la fibrose et des scores de traction BE étaient de 0,74 (0, 2,61), − 0,43 (− 0,98, − 0,59), 0,04 (− 0,61 , 3,52) et 0,45 (0,0, 0,76), 0,45 (0,0, 0,76) et 0,38 (0,0, 0,79) %/an, respectivement.

Aucun changement significatif de la CVF (p = 0,402) ou de la DLCO (p = 0,905) (test des rangs signés de Wilcoxon) n'a été observé au cours de la période de suivi médiane de 3,1 ans chez l'ensemble des patients atteints de MPI-pSS. Les variations annuelles de CVF et de DLCO étaient de − 1,17 (− 3,2–0,89) %/an et de 0,21 (− 1,45–1,59) %/an, respectivement.

Le tableau 2 montre les caractéristiques fonctionnelles cliniques, biologiques et pulmonaires des patients atteints de pSS-ILD avec et sans progression. Nous n'avons trouvé aucune association significative entre le pSS-ILD progressif et les caractéristiques cliniques et de laboratoire, y compris l'âge, le tabagisme, le SSDDI, l'atteinte des organes (glandes salivaires et lacrymales, lymphadénopathie, splénomégalie, arthrite, purpura et hépatite auto-immune), les résultats de la SGUS ou le schéma thérapeutique . Les profils d'auto-anticorps et les niveaux de RF, IgG, C3 et C4 au départ et au dernier suivi CT, FVC et DLCO étaient comparables entre les deux groupes.

La figure 1 montre les changements longitudinaux de FVC et DLCO dans pSS-ILD avec et sans progression. Les changements de CVF et de DLCO n'étaient pas monotones dans les deux groupes. Chez les progresseurs, la CVF était significativement diminuée au dernier suivi par rapport à la valeur initiale (p < 0,01, test de rang signé de Wilcoxon), mais la DLCO n'a pas montré de changement significatif. Au contraire, aucun changement significatif de la CVF et de la DLCO n'a été observé chez les non-progresseurs.

Changements dans les tests de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de pSS-ILD au cours de la période de suivi. Des tracés sont présentés pour la capacité vitale forcée (FVC) (A) et la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) (B) chez les patients pSS-ILD avec progression et FVC (C) et DLCO (D) chez ceux sans progression.

La variation relative de la CVF était de -11,8 % et de 4,7 % chez les progresseurs et les non-progresseurs de pSS-ILD (p <0,001), respectivement, mais la variation de la DLCO était comparable entre les deux groupes (Tableau 2). Lors du suivi des PFT, les variations annuelles de CVF (-1,91 %/an contre 0 %/an, p < 0,05) et de DLCO (0,09 %/an contre 0,81 %/an, p = ns) ont également montré un schéma similaire ( tableau supplémentaire en ligne S2).

La figure 2 montre les changements dans les résultats du HRCT entre le pSS-ILD progressif et non progressif. L'étendue totale de la maladie n'a été augmentée que chez les progresseurs (p < 0,001 ; test de rang signé de Wilcoxon), alors qu'une diminution significative de GGO (progresseurs p < 0,05 ; non-progresseurs p < 0,001) et une augmentation de la réticulation grossière, score de grossièreté de les scores de fibrose et de traction BE (progresseurs chacun p < 0,001 ; non-progresseurs chaque p < 0,01) ont été trouvés dans les deux groupes au fil du temps.

Changements dans les variables HRCT chez les patients atteints de pSS-ILD avec et sans progression au cours de la période de suivi. Les tracés sont présentés pour l'étendue totale (A, B), les opacités en verre dépoli (GGO) (C, D), la réticulation fine (E, F), les réticulations grossières (G, H), le score de grossièreté de la fibrose (I, J) , et score de bronchectasie de traction (BE) (K, L). Le panneau de gauche montre les patients atteints de pSS-ILD avec progression, et celui de droite ceux sans progression.

Le tableau 3 montre les caractéristiques HRCT des patients atteints de pSS-ILD avec et sans progression. Dix-neuf (48,7 %) patients avec pSS-ILD ont eu une progression de l'ILD. L'intervalle médian de suivi CT était légèrement plus long dans le groupe progressif que dans le groupe non progressif (3,73 contre 2,45 ans, p = ns). Au départ HRCT, le modèle UIP était significativement plus fréquent chez les patients atteints de pSS-ILD progressive que non progressive (32 % contre 5 %, p < 0,05). L'analyse de régression logistique multivariée a montré que la durée du suivi (OR, 1,403 [IC à 95 % 1,055–1,868]) et le schéma UIP sur HRCT (OR 15,237 [IC à 95 % (1,382–168,029]) étaient indépendamment associés à la progression de la PID chez les patients pSS (tableau supplémentaire S3).Cependant, aucune des variables CT pour la fibrose pulmonaire au départ n'a montré une association significative avec la progression de la PID.Lors de l'évaluation du dernier suivi HRCT, les patients atteints de pSS-ILD progressif avaient une étendue totale de la maladie plus élevée (30,0 % contre 22,5 %, p < 0,05), la réticulation grossière (19,8 % contre 4,8 %, p < 0,05) et le score de grossièreté de la fibrose (9,0 % contre 6,5 %, p < 0,05) que ceux avec non- PSS-ILD progressive.

Changements absolus et annuels de l'étendue totale de la maladie (9 % contre 0 %, p < 0,001) (2,4 %/an contre 0 %/an, p < 0,001) et de la réticulation grossière (9,12 % contre 1,25 %, p < 0,01) (1,66 %/an contre 0,55/an, p < 0,05) étaient significativement plus élevés dans le groupe progressif que dans le groupe non progressif de patients atteints de pSS-ILD. Les changements dans l'étendue des GGO et des réticulations fines n'étaient pas statistiquement significatifs. Bien que la variation absolue du score BE de traction ait été plus élevée chez les patients atteints de pSS-ILD progressive, la variation annuelle du score BE de traction n'était pas statistiquement significative.

Dix-huit patients avec pSS-ILD ont reçu n'importe quel traitement (11 patients avec pSS-ILD progressif et sept avec pSS-ILD non progressif). Le schéma thérapeutique du cyclophosphamide comprenait 7 501 000 mg de perfusions intraveineuses tous les mois pour six doses et des corticostéroïdes, et celui du rituximab comprenait deux perfusions intraveineuses de 1 g séparées par 2 semaines et des corticostéroïdes. Trois patients atteints de pSS-ILD progressive ont reçu un traitement d'entretien avec de l'azathioprine après un traitement par cyclophosphamide. D'autres patients n'ont pas reçu de traitement d'entretien avec des agents immunosuppresseurs oraux autres que les glucocorticoïdes. Deux patients chacun dans les groupes progresseurs et non-progresseurs ont reçu une monothérapie aux glucocorticoïdes, et la durée des glucocorticoïdes à forte dose (≥ 0,5 mg/kg/jour) était inférieure à 1 mois.

La figure 3 montre les changements sur HRCT dans le pSS-ILD progressif et non progressif avec et sans traitement. Dans le pSS-ILD progressif, l'étendue totale de la maladie, la réticulation grossière, le score de grossièreté de la fibrose et les scores BE de traction ont été significativement augmentés au dernier suivi par rapport à la ligne de base, quel que soit le traitement (tous p < 0,05, test de rang signé de Wilcoxon ). Cependant, l'étendue de GGO était significativement diminuée chez les progresseurs traités pour pSS-ILD. Chez les non-progresseurs, le GGO était significativement diminué au dernier suivi par rapport à celui à l'inclusion, quel que soit le traitement (tous p < 0,05). Cependant, la réticulation grossière, le score de grossièreté de la fibrose et les scores BE de traction n'étaient significativement diminués que chez les non-progresseurs qui n'avaient pas reçu de traitement pour pSS-ILD (tous p < 0,05).

Modifications des variables HRCT chez les patients pSS-ILD en fonction de la progression et du traitement au cours de la période de suivi. Les tracés sont présentés pour l'étendue totale (A, B) des opacités du verre dépoli (GGO) (C, D), la réticulation fine (E, F), les réticulations grossières (G, H), le score de grossièreté de la fibrose (I, J) , et score de bronchectasie de traction (BE) (K, L). Les panneaux de gauche montrent les patients atteints de pSS-ILD avec progression, et le panneau de droite montre ceux sans progression. *valeur de p < 0,05, **valeur de p < 0,01, ***valeur de p < 0,001 selon le test de rang signé de Wilcoxon.

Parmi eux, 9 patients (6 avec pSS-ILD progressive et 3 avec pSS-ILD non progressive) ont bénéficié d'un scanner HRCT avant la mise en place d'agents immunosuppresseurs (rituximab + glucocorticoïdes [n = 3], cyclophosphamide + glucocorticoïdes [n = 5], et glucocorticoïdes [n = 1]). L'intervalle médian entre le HRCT de référence et le suivi avant le début des immunosuppresseurs était de 3,35 (1,57, 7,28) ans, et l'intervalle entre le HRCT avant le traitement et le dernier examen de suivi après le début du traitement était de 1,90 (1,00, 3,08) ans. L'étendue totale de la maladie et le score BE de traction ont augmenté avant le début des immunosuppresseurs (chacun p <0, 05, respectivement), qui sont restés stables au dernier scanner de suivi après traitement (Fig. 4). L'étendue de la GGO était significativement diminuée au dernier CT de suivi par rapport à celle de référence (p < 0,05) et avant le traitement (p < 0,05). En revanche, l'étendue de la réticulation grossière et le score de grossièreté de la fibrose ont augmenté avant le début des immunosuppresseurs par rapport au départ (p < 0,01 et p < 0,05, respectivement), et ont également augmenté de manière significative même après le traitement par rapport à ceux avant le traitement (chacun p < 0,05 ). Lorsque six patients en progression ont été analysés séparément, des tendances similaires ont été observées. L'étendue de la GGO était significativement diminuée au dernier CT de suivi par rapport à celle de référence (p < 0,05 ; test de rang signé de Wilcoxon). L'étendue totale de la maladie et la réticulation de la grossièreté ont augmenté avant l'administration d'immunosuppresseurs (chacun p <0,05), et les scores de grossièreté ont augmenté même après le traitement, par rapport à ceux avant le traitement, avec une signification marginale (p = 0,066). Pendant ce temps, trois patients sans progression ont montré des changements non significatifs sur HRCT \ avant et après l'administration d'immunosuppresseurs.

Changements dans les variables HRCT chez les patients atteints de pSS-ILD avant et après le traitement. Les parcelles sont présentées pour l'étendue totale (A) les opacités en verre dépoli (GGO) (B), la réticulation fine (C), les réticulations grossières (D), le score de grossièreté de la fibrose (E) et le score de bronchectasie de traction (BE). Les triangles vides et les lignes pointillées indiquent les patients pSS-ILD sans progression, et les cercles pleins et les lignes pleines représentent les patients avec progression. *valeur de p < 0,05, **valeur de p < 0,01, basée sur le test de rang signé de Wilcoxon, astérisque rouge : par rapport au CT initial, astérisque bleu : par rapport à avant les immunosuppresseurs (IS).

Les périodes médianes de suivi des patients avec et sans pSS-ILD étaient de 4,17 (2,33, 5,57) et 4,57 (2,93, 5,46) ans, respectivement. Au cours de la période de suivi, tous les patients sans pSS-ILD ont survécu et 4 (10,26 %) avec pSS-ILD sont décédés (p = 0,01). Les causes de décès étaient l'exacerbation aiguë d'une ILD (n = 2), l'exacerbation aiguë d'une ILD ou d'une pneumonie (n = 1) et le lymphome pulmonaire non hodgkinien (n = 1).

Dans la présente étude, nous n'avons pas identifié de PID nouvellement développée chez les patients atteints de pSS sans PID au départ pendant la période de suivi de 2,8 ans. Chez les patients atteints de pSS-ILD, l'étendue de la réticulation grossière et de la traction BE a augmenté, tandis que l'étendue de la GGO a diminué au cours de la période de suivi de 3,2 ans. Une progression s'est produite chez 48,7 % des patients atteints de pSS-ILD, avec une évolution qui s'est lentement aggravée. Une faible DLCO et une LDH élevée étaient des facteurs de risque indépendants pour la présence de pSS-ILD au départ, et le profil UIP sur HRCT et des périodes de suivi plus longues étaient associés à la progression de pSS-ILD. Notre analyse HRCT longitudinale a montré que l'étendue de la fibrose pulmonaire augmentait, même après l'administration d'agents immunosuppresseurs.

La pneumopathie interstitielle survient chez 10 à 20 % des patients pSS, ce qui est la manifestation pulmonaire la plus courante3. Cependant, les données sur l'évolution à long terme de la PID sont limitées. Dans cette étude, nous avons observé un temps variable d'apparition de la PID chez les patients atteints de pSS. Le diagnostic de PID a précédé le diagnostic clinique de pSS chez 33,3 % de nos patients, avec un délai médian de 1,5 an. De même, une étude précédente de Roca et al. ont rapporté que la PID précédait l'apparition du pSS chez 25 % des patients avec un délai médian de 15 mois. Ils ont également montré que l'ILD s'est développée après l'apparition du pSS chez 45 % des patients5. Une autre étude de cohorte a démontré que parmi les patients atteints de pSS sans antécédents de PID (n = 105), l'incidence cumulée de pSS-ILD était de 10 % un an après le diagnostic initial de pSS et augmentait de 20 % à 5 ans20. En revanche, l'ILD n'a pas été observée chez les patients de notre étude qui n'avaient pas d'ILD au CT initial pendant la période de suivi médiane de 2,8 ans. Nous pensons que cet écart peut s'expliquer par la modalité de diagnostic et de suivi des PID. Nous avons recruté des patients qui ont subi au moins deux évaluations CT au départ et au suivi avec un intervalle minimum de six mois, et le diagnostic de PID était basé sur les résultats du HRCT. Par conséquent, nous aurions pu inclure des patients atteints de pSS avec une PID préclinique ou avec une étendue minimale de PID précoce. Dans des études antérieures, la PID était diagnostiquée non seulement par HRCT, mais aussi par radiographie pulmonaire et PFT, et les patients atteints de PID préclinique ou précoce étaient exclus20. De plus, la durée médiane de suivi était de 9,2 ans dans une précédente étude de cohorte, ce qui est beaucoup plus long que celui de notre étude. Bien que la durée de suivi dans notre étude ait été relativement courte (médiane, 2,8 ans), nous pouvons suggérer qu'une surveillance de routine par TDM thoracique n'est pas nécessaire pendant 2 à 3 ans chez les patients pSS qui n'ont pas de PID à l'évaluation initiale. Au contraire, le développement de la sclérodermie systémique (SSc) -associé à l'IDD est généralement observé au début du cours de la SSc. Par conséquent, les PFT peuvent être utiles tous les 4 à 6 mois au cours des 3 premières années après un diagnostic de SSc pour la détection précoce et le suivi de la progression21. Différentes stratégies de gestion de pSS-ILD et SSc-ILD peuvent être nécessaires en raison de l'évolution différente de l'ILD. D'autres études à long terme sont nécessaires pour étudier l'apparition de la PID chez les patients atteints de pSS.

Nous avons constaté que l'étendue CT de la maladie pulmonaire totale et de la fibrose pulmonaire était significativement augmentée et que l'étendue de la GGO était diminuée lors du suivi chez nos patients atteints de pSS-ILD. Lorsque les patients ont été divisés en deux groupes, les groupes pSS-ILD progressifs et non progressifs, l'étendue de la réticulation grossière a augmenté de manière significative chez les progresseurs. Sur HRCT, GGO suggère non seulement la présence d'inflammation, mais indique également la présence de fibrose en dessous de la résolution de CT, qui peut être appelée ILD précoce. Nous pensons que la progression de la fibrose pulmonaire montrée chez nos patients pSS correspond bien à l'évolution des résultats de la TDM de la GGO à la réticulation. Selon les récentes directives sur la fibrose pulmonaire progressive (PPF)22, le schéma de progression est variable dans les PID autres que la fibrose pulmonaire idiopathique et peut inclure l'évolution de la GGO vers une anomalie réticulaire. Notre étude montre que la HRCT est une modalité cruciale qui peut déterminer la progression de la fibrose pulmonaire chez les patients atteints de pSS, en plus de l'évaluation de dépistage initiale de la PID. Malgré un traitement avec des glucocorticoïdes et des agents immunosuppresseurs, les patients atteints de pSS-ILD progressive ont montré une augmentation de l'étendue de la réticulation grossière. En revanche, les non-progresseurs qui n'ont pas reçu de traitement ont montré une étendue accrue de réticulation grossière, mais ceux qui l'ont fait n'ont montré aucun changement significatif dans la réticulation grossière. Ces résultats suggèrent que chez certains patients, l'inflammation a été améliorée et la progression de la fibrose a diminué en réponse au traitement anti-inflammatoire ; cependant, chez d'autres, il n'y a pas eu de réponse aux agents immunosuppresseurs actuels et la fibrose a continué de progresser. Sur la base de nos résultats, non seulement un traitement immunomodulateur, mais également d'autres options de traitement pour le pSS-ILD progressif, tels que des agents anti-fibrotiques, doivent être envisagés. En effet, d'autres études prospectives sont nécessaires pour révéler les biomarqueurs qui peuvent prédire le pSS-ILD progressif ne répondant pas au traitement immunosuppresseur.

Bien que la CVF soit hautement reproductible et que la DLCO soit très sensible pour prédire la présence d'ILD3, notre suivi à long terme de la CVF et de la DLCO n'a montré aucun changement significatif dans le nombre total de patients atteints de pSS-ILD. Ce résultat peut être attribué aux données manquantes sur la CVF et la DLCO chez les patients atteints de pSS-ILD sévère. En particulier, les PFT n'ont pas pu être réalisées dans quatre cas de mortalité. Comme la DLCO réduite est une anomalie plus fréquente dans le pSS-ILD que dans d'autres paramètres PFT23, notre étude a également montré une CVF initiale comparable et une baisse de la DLCO chez les patients pSS avec ILD par rapport à ceux sans ILD au départ. Cependant, chez les patients atteints de pSS-ILD progressive, une diminution de la CVF était le résultat dominant, mais les changements de DLCO étaient comparables entre les progresseurs et les non-progresseurs. Bien que HRCT soit un outil très sensible pour évaluer la présence et la gravité de pSS-ILD, les PFT en série avec DLCO sont susceptibles d'aider à identifier les maladies précliniques et à guider le moment approprié pour le suivi CT7.

Conformément aux études précédentes3,24, nos résultats suggèrent que la LDH et la diminution de la DLCO au départ sont des facteurs de risque indépendants pour la PID. Cependant, ces facteurs n'étaient pas associés à la progression du pSS-ILD. Des études antérieures ont rapporté que le modèle UIP sur CT était un prédicteur indépendant de la progression de la maladie et de la mortalité chez les patients atteints de pSS-ILD6,11. De même, nos résultats indiquent que le modèle UIP sur HRCT est associé à une pSS-ILD progressive, ce qui suggère qu'une surveillance plus attentive est essentielle chez les patients atteints de pSS-ILD et de modèles UIP en termes de PPF. De plus, une durée de suivi plus longue était également associée à la progression du pSS-ILD, ce qui reflète l'évolution progressive de la détérioration du pSS-ILD au fil du temps et la nécessité d'une observation et d'une surveillance appropriée de ces patients.

Notre étude comporte certaines limites. Cette étude observationnelle rétrospective a été menée dans un seul centre avec un nombre relativement faible de patients atteints de pSS-ILD. Étant donné que la HRCT n'était pas effectuée chaque année et qu'il n'y avait pas de lignes directrices consensuelles pour le pSS-ILD, les intervalles entre deux tomodensitogrammes n'étaient pas cohérents. Bien qu'il n'y ait pas eu de différences significatives dans les intervalles CT entre les groupes pSS-ILD avec et sans progression, une limitation majeure de notre étude est les différents points temporels du dernier scanner. Une grande cohorte prospective avec un suivi à long terme est nécessaire pour vérifier les caractéristiques de la progression de la maladie et identifier les facteurs de risque de mauvais résultats afin de fournir des informations sur la gestion du pSS-ILD. Bien que plusieurs études aient montré qu'une distance de marche de six minutes est un prédicteur indépendant de la mortalité dans la MPI, les données sur la distance de marche de 6 minutes manquaient.

En conclusion, chez les patients pSS sans ILD lors de l'évaluation initiale, aucune ILD nouvellement développée n'a été identifiée au cours du suivi sur 2 ans. Une progression s'est produite chez environ la moitié des patients pSS-ILD avec une détérioration progressive lente. De plus, l'étendue de la fibrose a augmenté même après un traitement anti-inflammatoire.

Les données sont disponibles sur demande raisonnable. Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Cette recherche a été soutenue par une subvention du Centre de coordination de la recherche clinique centrée sur le patient (PACEN) financée par le ministère de la Santé et du Bien-être, République de Corée (numéro de subvention : HC21C0100). Ce travail a également été soutenu par le Fonds de recherche de l'Université Soonchunhyang.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Kyung-Ann Lee et Bo Da Nam.

Division de rhumatologie, Département de médecine interne, Hôpital universitaire de Séoul Soonchunhyang, 59 Daesagwan-ro, Yongsan-gu, Séoul, 04401, Corée du Sud

Kyung-Ann Lee et Hyun-Sook Kim

Département de radiologie, Hôpital de l'Université Soonchunhyang de Séoul, École de médecine de l'Université Soonchunhyang, Séoul, Corée du Sud

Bo Da Nam et Jung Hwa Hwang

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KAL a conceptualisé et conçu l'étude. KAL, BDN et JHH ont analysé les données. KAL et BDN ont rédigé le manuscrit initial. Tous les auteurs ont contribué à la révision critique de l'article, ont donné leur approbation finale à la version à publier et ont accepté d'être responsables de tous les aspects du travail.

Correspondance avec Hyun-Sook Kim.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Lee, KA., Nam, BD, Hwang, JH et al. Évolution clinique et facteurs de risque pour le développement et la progression de la maladie pulmonaire interstitielle dans le syndrome de Sjögren primaire. Sci Rep 13, 9189 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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Reçu : 01 décembre 2022

Accepté : 20 mai 2023

Publié: 06 juin 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35608-4

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